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東風夜放花千樹 | 鯤石生物泛腫瘤巨噬細胞藥物階段性成果發表

TME誘導的Tri-TRAIL巨噬細胞載體彰顯非凡抗腫瘤威力，近期在腫瘤治療領域取得重大突破。公司科研團隊最新研發成果，題為“Tumor micro-environment induced TRAIL secretion from engineered macrophages for anti-tumor therapy”的論文，已在細胞免疫學領域國際期刊《Cellular Immunology》上發表，鯤石生物創始人尹秀山教授擔任通訊作者。

TRAIL，全稱為腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體，長期以來被視為極具潛力的腫瘤靶向治療分子。然而，其在臨床應用中的局限性一直未能得到妥善解決。為克服這一瓶頸，鯤石生物科研團隊創新性地開發了Tri-TRAIL-iM巨噬細胞載體，這是一種能在腫瘤微環境（TME）特定條件下激活，精準釋放三聚體TRAIL（Tri-TRAIL）的工程化巨噬細胞。Tri-TRAIL-iM的設計巧妙地利用了巨噬細胞的天然特性，使其成為TME響應式藥物遞送平臺。在體外和動物模型中，Tri-TRAIL-iM展現出對腫瘤細胞的顯著細胞毒性，同時對正常細胞影響極小，凸顯了其在提高治療效果和降低副作用方面的優勢。

研究人員將小鼠成熟TRAIL與α1(I)膠原的人C肽融合，設計出了Tri-TRAIL-cM。通過Western Blot分析和流式細胞術驗證，證實了RAW264.7細胞經慢病毒轉導后能高效表達兩種形式的TRAIL，其中Tri-TRAIL-cM的分泌水平明顯高于Mono-TRAIL-cM。ELISA定量分析進一步確認了Tri-TRAIL-cM在細胞培養上清液中的濃度隨時間增加，尤其在24小時后，其濃度顯著高于Mono-TRAIL-cM。Annexin V/PI雙染色法顯示，TRAIL的分泌并未對載體細胞產生毒性。更深層次的表型研究表明，在TME誘導下，分泌TRAIL的巨噬細胞，特別是Tri-TRAIL-cM，能顯著下調M2（促癌）表型標志物CD206的表達，同時抑制IL-10和TGFβ的轉錄活性。這些工程化巨噬細胞在TME中維持了促炎基因的活性，同時高表達Arg1，這與先前研究結果相符，突顯了巨噬細胞在腫瘤免疫調控中的關鍵角色。

在體外細胞研究中，Tri-TRAIL-cM條件培養基對4T1、B16和CT26等腫瘤細胞均展現出不同程度增強的細胞毒活性。這一發現證實了Tri-TRAIL針對腫瘤細胞的高效促凋亡能力，特別是在共培養實驗中，其對4T1細胞的凋亡誘導作用更為突出。

進一步地，團隊利用Arg1啟動子改造得到地Tri-TRAIL-iM，其在正常培養條件下TRAIL分泌水平較低，而在腫瘤調控介質（T-CM）誘導下，TRAIL水平顯著升高，展現出對腫瘤微環境（TME）的特異性響應。在TME刺激下，Tri-TRAIL-iM不僅激活了促炎癥基因的轉錄，還避免了非特異性細胞毒性，強化了其抗腫瘤效能。這一創新策略為提高癌癥治療的精準度和減少副作用提供了新途徑。

研究人員利用4T1細胞建立了小鼠皮下腫瘤模型，通過免疫染色法評估了Tri-TRAIL-iM在腫瘤和正常組織中的表達情況。實驗結果顯示，Tri-TRAIL-iM在腫瘤組織中誘導了高水平的TRAIL表達，與Mono-TRAIL-cM組相當。然而，不同于Mono-TRAIL-cM在多個正常器官中亦有TRAIL表達的現象，Tri-TRAIL-iM在非腫瘤組織中未觀察到TRAIL的積累，體現了其出色的腫瘤特異性和減少非腫瘤組織副作用的潛力。